Nog even en vitamine D krijgt de status van Haarlemmerolie of – in de lingua franca van vandaag – ‘snake oil’: altijd goed voor alles. De vraag is of alle claims op gunstige effecten berusten op de resultaten van goed wetenschappelijk onderzoek of dat er ongefundeerde uitspraken worden gedaan.
Wat is vitamine D en wat doet het? In het menselijk lichaam komt vitamine D in twee vormen voor: ergocalciferol (vitamine D2) en colecalciferol (vitamine D3). Ergocalciferol wordt geabsorbeerd uit het voedsel, vooral groenten, terwijl colecalciferol in de huid ontstaat uit 7-dehydrocholesterol indien voldoende ultraviolet licht wordt geabsorbeerd. Zowel ergocalciferol als colecalciferol wordt in de lever gehydroxyleerd tot resp. 25-hydroxyergocalciferol en 25-hydroxycolcalciferol, verbindingen die niet of nauwelijks werkzaam zijn. Deze omzetting wordt in tegenstelling tot die tot 1,25-dihydroxyergocalciferol resp. 1,25-dihydroxycolecalciferol niet heel strak geregeld en wordt vooral door het aanbod beïnvloed. De omzetting tot de werkzame 1,25-dihydroxyverbindingen heeft plaats in de nieren en staat onder zeer nauwkeurige invloed van parathyroïdhormoon (PTH), 1,25-dihydroxycole- en ergocalciferol zelf en de serumfosfaatconcentratie. PTH bevordert de 1-hydroxylering, terwijl fosfaat en de 1,25-dihydroxyverbindingen deze omzetting remmen. Er zijn nog meer dan 15 andere metabolieten van vitamine D bekend; hun fysiologische functie is onduidelijk.
Tekort aan vitamine D
Het lichaam heeft grote voorraden vitamine D opgeslagen in vetweefsel, waarvan dagelijks 1% tot 2% wordt aangemaakt en verbruikt. Tekort aan vitamine D ontstaat na jaren van onvoldoende opname uit het voedsel én onvoldoende endogene biosynthese (als gevolg van onvoldoende blootstelling aan zonlicht en/of chronische nierinsufficiëntie).
Vitamine D, dat wil zeggen de actieve metabolieten 1,25-dihydroxycole- en ergocalciferol, hebben door binding aan de intracellulaire nucleaire receptor voor vitamine D (VDR) invloed op de aflezing van de genetisch code voor een aantal eiwitten. De affiniteit van de 1,25-dihydroxyverbindingen voor de VDR is ongeveer 1000 maal groter dan die van de 25-hydroxyverbindingen. Het gaat dus om de concentratie van de 1,25-dihydroxyverbindingen, niet of nauwelijks die van de andere metabolieten. 1,25-Dihydroxycolecalciferol is voor therapeutische doeleinden beschikbaar als calcitriol.
Calciumhuishouding en celgroei
De – thans bekende – werkingen van de werkzame metabolieten van vitamine D2 en D3 vallen uiteen in twee groepen. Enerzijds zijn er de klassieke werkingen op de calciumhuishouding (verhoging van de calciumabsorptie en botmineralisatie) en anderzijds is er een meer algemene remmende werking op de groei en differentiatie van cellen. Deze laatste zijn van belang voor o.a. de functie van macrofagen en de insulinesecretie en vormen waarschijnlijk de grondslag voor het gebruik van een synthetisch derivaat van vitamine D – calcipotriol – bij psoriasis. Waarschijnlijk in verband met de meer algemene werkingen van ‘vitamine D’ is een tekort aan dit vitamine (doorgaans gedefinieerd als een te lage serumconcentratie van 1-hydroxycolecalciferol) in verband gebracht met auto-immuunziekten zoals diabetes mellitus type 1 en multipele sclerose, en sommige vormen van kanker. Over het belang en de werking van vitamine D en zijn werkzame metabolieten bij nierinsufficiëntie (onvoldoende vorming van de werkzame 1,25-dihydroxyverbindingen) en bij enkele andere aandoeningen zoals postoperatieve en idiopathische hypoparathyroïdie, pseudohypoparathyroïdie, vitamine D-afhankelijke rachitis en hypofosfatemische vitamine D-resistente rachitis is weinig verschil van inzicht. Dat geldt echter niet voor de eerder genoemde meer algemene werkingen van ‘vitamine D’ (behalve de toepassing van calcipotriol, een synthetisch derivaat van vitamine D3) en misschien ook voor de invloed op spierkracht en de neiging tot vallen.
Minder eenvoudig dan het lijkt
Wanneer is er eigenlijk een tekort aan ‘vitamine D’? Als de serumconcentratie ervan – waarvan? – te laag is? Het is van belang dat men meestal volstaat met meting van de serumconcentratie van het niet of nauwelijks werkzame 1-hydroxycolecalciferol (verschillende laboratoria hanteren verschillende referentiewaarden!) als parameter voor de opname van ‘vitamine D’ en de werkzame verbinding 1,25-dihydroxycolecalciferol (calcitriol) buiten beschouwing laat. Het rapport van de Gezondheidsraad uit 2012 gebruikt een ondergrens van 30 nmol/l voor 1-hydroxycolecalciferol: bij lagere concentraties is de dagelijkse opname van vitamine D te gering. Meting van de serumconcentraties van calcitriol acht men niet nuttig ter beoordeling van de dagelijkse opname vitamine D: de halveringstijd is betrekkelijk kort (uren), de vorming ervan wordt niet direct geregeld door de hoeveelheid vitamine D in het voedsel, de serumconcentraties staan onder invloed van verschillende andere parameters zoals de serumconcentratie van PTH, en zelfs bij een ernstig tekort aan vitamine D kunnen de concentraties van calcitriol normaal zijn door versterkte werking van 1α-hydroxylase. Daar komt nog bij dat verschillende laboratoria verschillende referentiewaarden hanteren: bij de universitaire medische centra gebruikt het Erasmus MC voor 1,25-dihydroxycolecalciferol 38-183 pmol/l, en het Maastricht Universitair Medisch Centrum 50-110 pmol/l. De overige gebruikte referentiewaarden liggen er ruwweg tussen in. Het Farmacotherapeutisch Kompas geeft net als het Handboek Medische Laboratoriumdiagdiagnostiek (red. J.M. Pekelharing et al.) als referentiewaarden 40-140 pmol/l. Kortom, het is minder eenvoudig dan het op het eerste gezicht wellicht lijkt.
Opmerkelijk
Theodoratou et al. (2014) hebben onlangs in de British Medical Journal een uitgebreid zogenoemd ‘umbrella review’ gepubliceerd betreffende een grote reeks van mogelijke gunstige effecten van vitamine D. Zij namen in hun review drie soorten onderzoeken op: systematische reviews (n=107) en meta-analyses (n=74) waarin observationeel onderzoek naar een verband tussen serumconcentraties van ‘vitamine D’ en een bepaalde klinische uitkomst; en meta-analyses (n=87) van gerandomiseerde gecontroleerde klinische onderzoeken waarin de effecten van aanvullende behandeling met vitamine D of werkzame metabolieten werden onderzocht.
Het verband tussen vitamine D en 137 verschillende klinische uitkomsten werd onderzocht op zeer uiteenlopende gebieden: skeletaandoeningen, maligne en cardiovasculaire ziekten, auto-immuunziekten, infectieziekten, metabole en nog andere ziekten. In tien gevallen werd een uitkomst onderzocht zowel in meta-analyses van observationeel onderzoek als in meta-analyses van gerandomiseerde onderzoeken, in één geval waren de resultaten onderling in overeenstemming: vitamine-D-status van de moeder en het geboortegewicht van de pasgeborene. Op grond van de resultaten van dit uitgebreide onderzoek komen de auteurs tot de conclusie dat een verband waarschijnlijk is tussen serum concentraties van vitamine D en geboortegewicht, cariës bij kinderen, vitamine-D-concentraties bij vrouwen à terme en serumconcentraties van PTH bij patiënten met chronische nierinsufficiëntie die dialyse moeten ondergaan. Zij voegen er aan toe dat in tegenstelling tot eerdere rapporten hun resultaten geen steun geven aan de opvatting dat aanvulling van dagelijks gebruik van vitamine D de botdichtheid van ouderen vergroot en het risico op fracturen of vallen bij ouderen verlaagt.
Deze conclusie is op zijn minst opmerkelijk want in bijvoorbeeld de NHG-Standaard Fractuurpreventie (tweede herziening) uit 2012 wordt duidelijk aanbevolen om mensen met een matig fractuurrisico en/of een verhoogd valrisico en een tekort aan vitamine D suppletie van vitamine D en zo nodig ook calcium te geven. Hieraan lijken geen grote risico’s te zijn verbonden, dus is het verstandig om deze benadering te handhaven totdat (nog) meer gegevens beschikbaar zijn.
Tekst: Prof. J.M.A. Sitsen
Gebruikte literatuur
Gezondheidsraad. Evaluatie van de voedingsnormen voor vitamine D. Den Haag: Gezondheidsraad, 2012; publicatienr. 2012/15.
Theodoratou E et al. Vitamin D and multiple health outcomes: umbrella review of systematic reviews and meta-analyses of observational studies and randomised trials. Br Med J 2014;348:g2035 doi: 10.1136/bmj.g2035.
