Dit is het eerste artikel in de reeks ‘Standaarden en richtlijnen’ waarin arts en klinisch farmacoloog J.M.A. Sitsen nieuwe of herziene zorgstandaarden en richtlijnen voor u verheldert en duidt. Wat zijn de belangrijkste vernieuwingen en aanpassingen en wat betekent dit voor uw dagelijkse praktijk?
In september 2013 is de derde herziening van de NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 verschenen. Er is reikhalzend naar uitgezien: de tweede herziening was alweer ruim zeven jaar geleden in 2006 gepubliceerd en er gebeurt veel op het gebied van de behandeling (en preventie?) van diabetes mellitus type 2 (DM2). Nog steeds komen geneesmiddelen op de markt die het bloedglucosegehalte op weer andere wijze verlagen. Het laat zich raden dat deze duurder zijn dan de beschikbare middelen en het is maar de vraag of zij werkzamer zijn – niet alleen op de korte termijn (zeg een jaar) maar vooral ook op de lange termijn (vele jaren).
Er zijn grote (financiële) belangen mee gemoeid want het aantal mensen met DM2 neemt nog steeds toe. De tweede herziening van de NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 (NHG2006) vermeldde dat in 2003 de prevalentie van DM2 bij mannen 36/1000 en bij vrouwen 39/1000 was, de derde herziening (NHG2013) vermeldt dat in 2007 deze prevalentie 40/1000 resp. 41/1000 was. En inmiddels zijn we alweer 6 jaar verder en er zijn geen aanwijzingen dat deze prevalenties afnemen, integendeel. Het Nationaal Kompas Volksgezondheid (www.nationaalkompas.nl) laat zien dat op 1 januari 2011 de prevalentie van diabetes mellitus (type 1 en type 2 samen) voor mannen 50,5/1000 en voor vrouwen 49,7/1000 was. Van deze mensen heeft ongeveer 90% DM2 hetgeen een geschatte prevalentie op 1 januari 2013 oplevert van 45,5/1000 resp. 44,7/1000.
Aanbevolen medicamenteuze behandeling
Zijn er verschillen in de aanbevolen medicamenteuze behandeling tussen de NHG2006 en de NHG2013? Vooral de vraag wat de NHG2013 vindt van de nieuwere bloedglucoseverlagende middelen is natuurlijk van groot belang. Weliswaar had de NHG in 2010 reeds een verklaring betreffende deze middelen gepubliceerd maar in NHG2013 verwacht men een nadere standpuntbepaling.
De conclusie in het ‘NHG-Standpunt DPP-4-remmers en GLP-1-agonisten’ uit 2010 luidde als volgt: “DPP-4-remmers en GLP-1-agonisten zijn nieuwe medicamenteuze behandelingsmogelijkheden van type 2 diabetes die een bescheiden verlaging van het HbA1c geven vergeleken met placebobehandeling, maar, in geval van de DPP-4-remmers, een minder sterke HbA1c-daling laten zien dan met metformine, sulfonylureumderivaten of glitazonen kan worden bereikt. Er zijn geen resultaten van onderzoek op klinische eindpunten (micro- en macrovasculaire complicaties en mortaliteit) bekend. Dit maakt samen met het ontbreken van gegevens over effectiviteit en veiligheid op de langere termijn dat de nieuwe middelen vooralsnog geen aanleiding geven het huidige stappenplan voor medicamenteuze behandeling in de NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2 te herzien.”
Dapagliflozine
Inmiddels is nog een ander middel met een ander werkingsmechanisme op de markt gekomen: dapagliflozine. Dit middel remt het natriumglucose-cotransporteiwit (SGLT-2) waardoor de uitscheiding van glucose in de nieren toeneemt.
Bij vergelijking van het Stappenplan in NHG2006 en dat in NHG 20013 zijn er enkele verschillen. Het stappenplan in NHG2013 is als volgt:
Stap 1 Start met metformine (1dd 500 mg en verhoog zonodig en zo mogelijk tot 3dd 1000 mg)
Stap 2 Voeg toe een sulfonylureumderivaat aan metformine toe (gliclazide 1 dd 80 mg en verhoog zonodig tot 3dd 80 mg)
Stap 3 Voeg NPH-insuline eenmaal daags toe aan orale bloedglucoseverlagende middelen (aanvankelijk 10 E NPH-insuline tussen avondeten en bedtijd; op geleide van nuchtere glucose deze dosering verhogen of verlagen)
Hierbij wordt aangetekend dat van de sulfonylureumderivaten gliclazide de voorkeur verdient omdat is aangetoond dat dit middel minder risico geeft op cardiovasculaire mortaliteit en sterfte door alle oorzaken dan de overige sulfonylureumderivaten. Bovendien behoeft de dosering bij vermindering van de nierfunctie geen aanpassing (gliclazide wordt nagenoeg geheel in de lever omgezet in onwerkzame metabolieten) en is het risico op hypoglykemieën laag. Hoewel NHG2013 vermeldt dat patiënten die een ander sulfonylureumderivaat dan gliclazide gebruiken en een goede regeling van de bloedglucoseconcentratie hebben het gebruik van het betreffende middel kunnen voortzetten, is het misschien toch van belang om eens na te gaan hoeveel en welke patiënten een ander sulfonylureumderivaat dan gliclazide gebruiken. Misschien is het resultaat nuttig bij een FTO.
Indien bij gebruik van NPH-insuline nachtelijke hypoglykemieën optreden dient men over te stappen op een langwerkend analoog van insuline.
Patiënt voorbereiden
In het stappenplan NHG2006 was Stap 1 ook starten met metformine. In Stap 2 werd echter onderscheid gemaakt tussen patiënten met BMI<27 en patiënten met BMI≥27 met of zonder bestaande hartziekte. Bij de groep met BMI≥27 én bestaande hart- en vaatziekte maar zonder aanwijzingen voor of een verhoogd risico op hartfalen was de keuze pioglitazon in plaats van een sulfonylureumderivaat. In Stap 3 voegde NHG2006 eenmaal daags insuline toe en er waren ook nog Stap 4a Tweemaal daags NPH-insuline en Stap 4b Viermaal daags insuline (basaal-27bolusregime).
NHG2013 is mijns inziens meer recht-toe-recht-aan en overzichtelijker dan NHG2006. In de tekst komen wel nog de aanpassingen van de behandeling met insuline aan de orde zoals in NHG2006 genoemd bij de Stappen 4a en 4b. Tevens wordt gewaarschuwd voor de – soms niet geringe – gewichtstoename bij toepassing van tweemaal daags mix-insuline of basaal-bolusregime. De arts en wellicht ook de apotheker moet de patiënt hierop voorbereiden om demotivatie te voorkómen. Van belang is ook dat in NHG2013 een algoritme is opgenomen om de streefwaarde voor HBA1C te bepalen voor verschillende groepen patiënten. Voor patiënten onder de 70 jaar of ouder dan 70 jaar met alleen leefstijladviezen of monotherapie met metformine is deze ≤53 mmol/mol maar bij de laatste groep patiënten met een diabetesduur < 10 jaar is <58 mmol/mol aanvaardbaar en voor dezelfde groep met een langere diabetesduur is zelfs ≤64 mmol/mol aanvaardbaar.
Maar hoe zit het met NHG 2013 en de nieuwere bloedglucoseverlagende middelen? NHG 2013 vermeldt dat noch voor repaglinide noch voor de dipeptidylpeptidase-4-remmers (DPP-4-remmers; saxagliptine, sitagliptine, vildagliptine) noch voor glucagon-like peptide-1 receptoragonisten (GLP-1-analoga; exenatide, liraglutide) noch voor pioglitazon enig direct bewijs bestaat voor werkzaamheid betreffende met DM2 samenhangende mortaliteit en morbiditeit.
Klinische onderzoeken
Deze middelen – zo lijkt de conclusie van NHG2013 te luiden – hebben dus geen voordelen maar zijn wel zeer kostbaar en zijn daarom niet in het stappenplan opgenomen. Natuurlijk wordt veel onderzoek met deze middelen gedaan met het oogmerk hun waarde voor de behandeling van patiënten met DM2 nader vast te stellen. De resultaten van deze – doorgaans door de betrokken farmaceutische bedrijven betaalde – klinische onderzoeken komen geleidelijk beschikbaar.
Een probleem daarbij is dat de duur van deze onderzoeken meestal beperkt is tot ongeveer een jaar of zelfs korter: in het licht van de aard van de chronische ziekte DM2 niet echt lang! Onlangs verschenen in de Lancet (Barnett et al., Lancet 2013;382:1413-23) de resultaten van een placebo-gecontroleerd onderzoek naar de waarde van linagliptine 5 mg/dag bij patiënten ≤70 jaar met DM2 die niet goed met de ‘gewone’ middelen (metformine, sulfonylureumderivaten, insuline) konden worden ingesteld. Toepassing van linagliptine verlaagde het gemiddelde gehalte van HbA1C met 0,64% in vergelijking met placebo. De bijwerkingen toonden geen significante verschillen. Aldus lijkt linagliptine een nuttige aanvulling van de behandeling te kunnen zijn bij deze groep patiënten. Het is lang niet zeker dat dit ook geldt voor andere groepen patiënten en vergelijkend onderzoek met andere DPP4-remmers en/of GLP-1-analoga ontbreekt tot dusver.
NHG2013 noemt de SGLT-2-remmers slechts in het voorbijgaan en beveelt deze middelen vooralsnog niet aan – hoe interessant zij vanuit farmacologisch oogpunt ook zijn.
Bijwerkingen
Het lijdt geen twijfel dat de farmaceutische bedrijven er veel, heel veel aan is gelegen om de waarde van hun producten te bewijzen en ook dat we nog veel van hen zullen horen. Een kritische houding van de apotheker vindt steun in de recent gepubliceerde NHG-Standaard Diabetes mellitus type 2.
De bloedglucoseverlagende geneesmiddelen kunnen uiteraard verschillende bijwerkingen veroorzaken – naast hypoglykemie. Metformine is het eerste geneesmiddel dat wordt toegepast bij DM2 en er bestaan aanwijzingen dat gebruik van metformine kan samengaan met vitamine-B12-deficiëntie. Blijkens de NHG2013 bestaan er echter nog te veel twijfels en onduidelijkheden om gebruikers van metformine – met normaal Hb en MCV – te gaan controleren op voldoende concentraties vitamine B12. Er is ook een (kleine) kans op afwijkingen van leverenzymen, hepatitis en/of bloedbeeldafwijkingen. Enige kennis van de betekenis van een aantal laboratoriumparameters kan daarbij uitermate nuttig zijn.
Bij dit alles moet niet uit het oog worden verloren dat de behandeling van patiënten met DM2 om meer draait dan alleen optimale medicatie. Men zie daarvoor de NHG-Standaard Cardiovasculair risicomanagement! De apotheker kan hier een rol van betekenis spelen door na te gaan of aandacht wordt besteed aan bloeddrukregulatie, preventie of behandeling van chronische nierschade en lipidenverlaging.
Tot slot enkele open vragen. Kan de apotheker ook een rol spelen bij de preventie van DM2 en/of de behandeling van obesitas? Misschien door samenwerking met een diëtist(e)? Is het een goede zaak dat de apotheker gaat helpen om mensen met DM2 op te sporen door bepaling van bloedglucosewaarden en/of risicotesten aan te bieden? ❦
Reageren?
